先导化合物是指具有独特结构的有一定活性或潜在活性的化合物，是现代新药研究的出发点。它因为活性太小、选择性不高、药代动力学性质不好或毒性较大等缺点，不能直接作为新药开发，但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。随着科学技术的日益发展，寻找和获得先导化合物的方法越来越多，现总结归纳综述如下：1 广泛筛选和意外发现1）广泛筛选广泛筛选是获得先导化合物的传统方法，是在众多研究的基础上获得生物活性物质的过程。初期的新药寻找和先导化合物的获得都是以这种方法进行的。早期的筛选是从天然药用植物中提炼有效成分为特点。随着化学工业尤其是染料化学的发展、化学方法的日益进步和医疗需求的不断提高，促使人们把许多化学工业品，尤其是染料中间体进行大规模广泛的药理筛选，发现了大批有医疗价值的化学药品。如解热镇痛药非那西汀和对乙酰氨基酚的先导物苯胺和乙酰苯胺都是从对染料中间体的筛选中发现的。
2）意外发现 意外发现也是获得先导化合物和药物的方法之一。有许多先导化合物和药物都是通过这种方法发现的，如抗菌药青霉素、抗肿瘤药顺铂等就是在偶然的机会获得的，人们随后对其进行构效研究，开发出一系列的新药。
2 基于机理的药物设计根据疾病的发病原因和药物作用机理，针对其关键环节及限制性步骤，同时考虑药物在体内的转运和代谢设计化学药物，称为基于机理的药物设计。它是先导化合物发现的又一捷径。人的机体是由细胞组成，细胞的活性受外部信号控制，外部信号传导到细胞内部，引起细胞内的一系列反应。信号传导途径一旦发生差异，就会导致平衡失调，这是疾病机理的基础。在此基础上对信号分子的作用机理进行研究，从而发现和获得新的先导化合物。另外，可以通过研究生物活性多肽、乙酰胆碱、5-羟色胺等神经递质以及内分泌腺体所分泌的活性物质在机体内的作用机理，发现和获得新的先导化合物。
3 从现有药物中获得已有的药物中有些可被选作先导化合物，进一步优化得到新药。另外还可由以下方式从现有药物中获得新的先导化合物。其中主要包括：1）由药物副作用发现新的先导化合物 在药物研究中，常可从已知药物的毒副作用出发找到新药，或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药。在某些情况下，某一药物的毒副作用可能对另一疾病有治疗作用。2） 通过化合物代谢研究得到新的先导化合物 药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。在药物研究中，可以选择其活化形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构作为药物的先导物。运用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来更好的药物。3）以现有突破性药物作为新的先导化合物 近年来随着对生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性药物，这些称为原形药物。以原形药物为先导化合物，通过生物电子等排等方法获得了大量的“Me-too”药物。4）通过代谢产物寻找新的先导化合物对动物的排泄物和分泌物等的研究，也是获得新的先导化合物的一个方法。如抗瘤酮 A10，是一个从人的血液和尿液中分离出来的天然小分子抗癌活性物质。
4 通过化合物库获得世界上大型药物研究和开发组织都有自己分离、合成或收集的化合物储备，形成化合物库。包括天然产物提取分离、结构测定所得的天然产物库，化学合成特别是用组合化学技术形成的大容量化学分子库，通过蛋白质表达建立的基因工程库等。它们的存在都是为先导化合物的发现服务的。
5 高通量虚拟筛选高通量虚拟筛选就是利用计算机强大的计算能力，采用三维药效基团模型或分子对接的方法，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物的方法。1） 基于药效基团的数据库搜索 药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德华相互作用和疏水键相互作用的原子或官能团。药效基团模型方法是一种重要的间接药物设计方法，可用于先导化合物的发现。药效基团及药效基团元素在空间的分布(距离限制)构成三维药效基团。三维药效基团模型一般是通过对一组有生物活性的化合物进行结构活性关系分析，找出其共同的特征结构来建立的。另外，还可以通过对活性化合物与其靶标的复合物晶体结构进行分析得到三维药效基团模型。三维药效基团搜寻速度比较快，在分子对接前对化合物数据库进行预处理，可以提高对靶标生物大分子有活性的小分子的发现。2） 基于分子对接的虚拟筛选 分子对接技术是指分子模拟环境中，两个或两个以上的分子模型通过几何形状、化学环境及能量的匹配形成z佳结合的技术。分子对接的虚拟筛选需要靶标生物大分子和小分子化合物的三维结构信息。首先要建立大量化合物（例如几十个甚至上百个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”，通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的z佳构象，计算其相互作用及结合能。只要数据库中化合物具有足够大的分子多样性，就可能从库中搜寻出理想的分子结构。总之，在寻找先导化合物时，不同学科、不同方法之间相辅相成、相互补充，只有运用多种方法，从多方面进行综合分析和评定，才能够既得到比较优秀的先导化合物，又不丢失其它有益的生物活性物质。
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